小说讲述了一段跨越半个多世纪的爱情故事：男女主人公在二十岁的时候没能结婚，因为他们太年轻了；经过各种人生曲折之后，到了八十岁，他们还是没能结婚，因为他们太老了。在五十年的时间跨度中，作者展示了所有爱情的可能性，所有的爱情方式。

该小说不仅表达了“经历爱情的折磨是一种尊严”，更重要的是展现了哥伦比亚的历史。战争和霍乱威胁着拉美人民的生命，而人为的破坏加剧了人与自然的对立，人的社会孤独感使人与人之间缺乏理解信任，心理距离加大。

只有在乌尔比诺死后弗洛伦蒂诺才重新检视对费尔米娜的爱情，他慢慢地通过自己的文字消弭了两人之间的隔膜。在一次船上的旅行中，年迈的一对发现自己重坠爱河。费尔米娜担心这桩情事可能引起的丑闻，于是船长升起了一面向代表霍乱流行的黄旗，护送着这自我放逐但永远不分离的爱情。